正反馈回路推动刚地弓形虫向慢性期过渡

刚地弓形虫(也称为弓形虫)是一种感染世界四分之一人口的寄生虫。虽然弓形虫在其大多数宿主体内仍然存活，但寄生虫的活跃急性形式迅速被免疫系统抑制并转化为生长缓慢的慢性囊肿。

急性弓形虫病(由弓形虫引起的疾病)的症状可能是毁灭性的，特别是对于免疫功能低下和孕妇。在艾滋病流行期间，许多携带弓形虫的人患上了脑炎，因为休眠的囊肿在大脑和肌肉组织中重新激活。活动性感染也可以在发育中的胎儿内传播，不受免疫系统的控制，这就是为什么建议人们在怀孕期间不要更换猫砂的原因。

怀特黑德研究所成员、麻省理工学院生物学副教授塞巴斯蒂安·洛里多(Sebastian Lourido)于20年2023月<>日在线发表在《自然微生物学》上的一篇新论文，有助于解释寄生虫如何在急性期和慢性期之间区分或过渡。这项研究由Lourido实验室博士后Haley Licon领导，定义了一种新的调节回路，可以驱动差异化。

Lourido及其同事先前发现一种名为BFD1的弓形蛋白是慢性分化的主要调节因子。也就是说，没有BFD1，就不会发生慢性感染。此外，表达BFD1足以使寄生虫转变为慢性形式。在这份出版物中，Licon发现另一种名为BFD2的蛋白质调节BFD1并帮助弓形虫致力于慢性分化。

超过1个基因在慢性分化过程中改变表达，但其中只有大约一半似乎直接由BFD000控制。Licon开始试图了解BFD1如何导致寄生虫变成慢性的。

“BFD1似乎是基因表达的积极调节因子，这意味着当它被打开时，它会激活一堆其他慢性阶段的基因，”她解释说。“但我们也知道它开启了可能影响慢性囊肿形成所需基因表达的其他蛋白质，这表明这种调节存在某种等级制度。如果将此层次结构视为具有数百个呼叫者的电话树，BFD1 将位于此树的顶部。

为了更好地了解控制慢性感染的基因的层次结构，Licon研究了一组由BFD1直接控制的五个基因，她认为这些基因可能参与其中。她调节弓形虫细胞中每个基因的表达，以测试其对分化层次的影响。在五个候选蛋白中，一种蛋白质的行为与BFD1相似，其缺失阻止了慢性分化的发生。实验室将这种蛋白质命名为BFD2。

Licon证实，在BFD2完全去除的寄生虫中，复制在急性期正常进行，但在慢性期则不然。即使在小鼠中，当BFD2不存在时，寄生虫也无法形成慢性阶段。

这些发现最初没有意义，因为BFD2似乎控制着与BFD1相同的一组基因。Licon选择研究BFD2，因为它直接受到BFD1的监管;然而，当她检查缺乏BFD1的寄生虫中的BFD2表达时，她发现BFD1的表达依赖于BFD2。

Licon提出BFD1和BFD2正在进行积极的反馈。在分子水平上，BFD2是一种RNA结合蛋白，她发现需要从信使RNA制造BFD1蛋白。就像连锁反应一样，少量的BFD2会产生BFD1，这反过来又有助于弓形虫制造更多的BFD2。该循环一直持续到足够的BFD1来驱动向慢性状态的过渡。

“如果寄生虫要尝试并承诺处于不同的状态，它需要避免倒退，”Lourido解释说。“因此，我们现在发现了一个正反馈循环，它提供了将寄生虫保持在某种状态的动力。这是一种很好的理解方式，一旦寄生虫获得分化的信号，它就有这种强大的力量来帮助将其推向慢性阶段并保持在慢性阶段。

虽然存在对急性弓形虫有活性的药物，但慢性期对这些药物以及我们的免疫反应具有抗药性。因此，弓形虫感染可以用这些药物控制，但不能治愈。了解驱动急性期和慢性期之间变化的因素最终可以深入了解更有效的弓形虫治疗。“原则上，我认为如果弓形虫不能制造这些慢性阶段，你也许可以用药物清除它，”Licon说。

在此之前，Licon继续致力于弄清楚为什么BFD2只在特定条件下起作用。“我们已经踏上了大门，”她说，“现在我们将继续沿着这条道路向上走，以便了解正在发生的事情的更高复杂性。